A semaglutida é um medicamento utilizado para o tratamento do diabetes tipo 2 e o auxílio na perda de peso e controlo da obesidade. É um análogo da hormona GLP-1 (agonista do receptor GLP-1). Aumenta a secreção de insulina, reduz a liberação de glucagon, diminui o apetite e retarda o esvaziamento gástrico.
GLP-1 levanta uma questão à própria natureza do livre-arbítrio e do comportamento motivado. Quanto do que sentimos do que devemos fazer é realmente uma decisão consciente e submetida à força da vontade? Que poder tem a consciência sobre os circuitos subcorticais que atribuem substância à decisão antes de termos consciência dessa decisão? É precisamente aqui que neurociência, filosofia da mente e GLP-1 se tocam no marasmo das investigações.
Desde Ranson e Clark, passando por António Damásio e acabando em Daniel Dennett, que não parámos de afrontar esse estranho colosso que é o cérebro humano. Quando a semaglutida reduz o “querer” alimentar antes que o sujeito formule conscientemente a decisão de não comer, onde devemos localizar a autoria dessa decisão? Não é apenas uma pergunta sobre o hipotálamo, mas uma pergunta sobre agência. Damásio provavelmente faria entrar aqui o estado corporal e os mapas neurais desse estado; Dennett perguntaria provavelmente se precisamos sequer de um “agente central” para explicar a decisão. E a neurobiologia contemporânea acrescentaria que aquilo a que chamamos vontade resulta de uma enorme quantidade de processamento distribuído, grande parte dele anterior à consciência.
GLP-1 permite-nos observar experimentalmente uma coisa que Damásio e Dennett abordaram de perspectivas muito diferentes: o “eu que decide” não começa no momento em que verbalizamos a decisão. Ele é o resultado final de uma cascata de processos corporais, subcorticais, motivacionais e cognitivos.
Para Damásio, o organismo não é simplesmente o veículo do cérebro. O cérebro está permanentemente a mapear o estado do organismo. Fome, saciedade, dor, bem-estar, mal-estar, sede, alterações viscerais -- tudo isso constitui informação interoceptiva que participa na construção dos sentimentos. Na formulação mais recente de Damásio, os sentimentos homeostáticos são particularmente importantes para a própria emergência da subjetividade consciente. A semaglutida altera a cadeia que começa no
estômago/intestino que envia sinais metabólicos ao tronco cerebral/hipotálamo. Isso se traduz num estado corporal cujo significado é sentimento de fome/saciedade. Está a modificar o estado neurobiológico a partir do qual a experiência de comer é construída. Antes de haver "decisão", já há substância.
Desde Ranson e Clark, passando por António Damásio e acabando em Daniel Dennett, que não parámos de afrontar esse estranho colosso que é o cérebro humano. Quando a semaglutida reduz o “querer” alimentar antes que o sujeito formule conscientemente a decisão de não comer, onde devemos localizar a autoria dessa decisão? Não é apenas uma pergunta sobre o hipotálamo, mas uma pergunta sobre agência. Damásio provavelmente faria entrar aqui o estado corporal e os mapas neurais desse estado; Dennett perguntaria provavelmente se precisamos sequer de um “agente central” para explicar a decisão. E a neurobiologia contemporânea acrescentaria que aquilo a que chamamos vontade resulta de uma enorme quantidade de processamento distribuído, grande parte dele anterior à consciência.
GLP-1 permite-nos observar experimentalmente uma coisa que Damásio e Dennett abordaram de perspectivas muito diferentes: o “eu que decide” não começa no momento em que verbalizamos a decisão. Ele é o resultado final de uma cascata de processos corporais, subcorticais, motivacionais e cognitivos.
Para Damásio, o organismo não é simplesmente o veículo do cérebro. O cérebro está permanentemente a mapear o estado do organismo. Fome, saciedade, dor, bem-estar, mal-estar, sede, alterações viscerais -- tudo isso constitui informação interoceptiva que participa na construção dos sentimentos. Na formulação mais recente de Damásio, os sentimentos homeostáticos são particularmente importantes para a própria emergência da subjetividade consciente. A semaglutida altera a cadeia que começa no
estômago/intestino que envia sinais metabólicos ao tronco cerebral/hipotálamo. Isso se traduz num estado corporal cujo significado é sentimento de fome/saciedade. Está a modificar o estado neurobiológico a partir do qual a experiência de comer é construída. Antes de haver "decisão", já há substância.
Vou a uma pastelaria para merendar. Espreito a vitrina dos pasteis. Antes de pensar o que vou escolher já ocorreram inúmeras operações: visão → reconhecimento → memória → valor aprendido → expectativa → saliência → estado corporal → motivação. Só depois aparece, na consciência, algo como: "Apetece-me comer um bolo de chocolate". Para Damásio, esse “apetece-me” não é um pensamento abstrato. É inseparável do estado do organismo. E isto é coerente com a ideia do que sentimentos são experiências mentais de estados corporais e que a interocepção participa na construção da subjetividade.
Agora entra Dennett e muda completamente a pergunta. Dennett provavelmente resistiria à ideia de que existe, algures no cérebro, um pequeno “eu” que recebe toda esta informação e finalmente diz: “Decidi comer.” Essa seria a velha imagem do teatro cartesiano. Não existe necessariamente um palco central onde todos os processos cerebrais chegam e onde um homúnculo toma a decisão. Em vez disso: múltiplos processos distribuídos → competição → modificação mútua → comportamento → relato consciente. E aquilo a que chamamos: “eu decidi” é uma descrição válida ao nível pessoal, psicológico e social, mas não implica a existência de um centro executivo metafísico. Damásio poderia dizer: o organismo-cérebro, na sua integração corporal, produziu uma decisão que se torna parte da experiência consciente. Dennett diria algo próximo de: não precisamos de encontrar um decisor separado; a decisão é aquilo que emerge da atividade organizada desses múltiplos processos.
A semaglutida modifica várias entradas desse sistema. O organismo passa a enviar sinais de saciedade mais fortes. O tronco cerebral participa nessa sinalização. O hipotálamo recebe informação de disponibilidade energética. E os circuitos mesolímbicos tornam determinados estímulos alimentares menos motivacionais. A pessoa "decidiu" comer ou não comer, mas o conteúdo da decisão foi profundamente determinado por uma alteração farmacológica de processos que em grande parte precederam a decisão consciente.
Como fica o livre-arbítrio? O erro seria pensar: se uma causa inconsciente determinou a decisão, então não houve liberdade porque, nesse caso, todas as decisões humanas deixariam de ser livres. A questão não é pensar na decisão em termos de causalidade, mas saber que tipo de sistema somos nós na qualidade de um agente. Dennett tenderia a responder que um agente é precisamente um sistema capaz de representar possibilidades, antecipar consequências, aprender, modificar o comportamento e responder às razões. Nesse sentido, a causalidade cerebral não elimina a agência; é aquilo de que a agência é feita.
Há uma coisa que Damásio acrescenta e que Dennett não pode simplesmente dispensar: a experiência subjetiva. Como é que é para mim não desejar aquilo que anteriormente desejava? É estranho que continue a gostar do chocolate e já não sintir aquela urgência de o comer. Isto é fenomenologia. E é justamente aqui que o conceito de feeling de Damásio se torna poderoso: a alteração metabólica não é apenas uma alteração objetiva do organismo; pode tornar-se uma alteração do modo como o organismo se sente a si próprio. O “eu quero” pode ser uma interpretação consciente de uma dinâmica que começou muito antes de existir uma frase na mente. Se aceitarmos isto, o livre-arbítrio talvez não esteja localizado no instante em que dizemos “eu decidi”. Talvez esteja na capacidade global do organismo-cérebro para aprender; antecipar; representar alternativas; modificar os próprios estados; incorporar razões; prever consequências; e reorganizar o comportamento ao longo do tempo. Nesse sentido, um GLP-1 não rouba a agência ao indivíduo. Ele modifica uma das camadas causais que constituem essa agência. E isto aproxima-se muito da conceção compatibilista de Dennett: não precisamos de uma vontade sobrenatural independente das causas para que exista uma pessoa que age pelas suas razões. Da anatomia dos circuitos, passamos pela representação do corpo e dos sentimentos em Damásio, chegamos à arquitetura filosófica da agência em Dennett, e um fármaco como a semaglutida permite-nos agora observar empiricamente a interação entre essas camadas.
Uma vez entrado na circulação, o GLP-1 possui uma semivida de menos que 2 minutos, que se deve ao efeito da enzima dipeptidil peptidase 4. O GLP-1 tem um efeito na baixa da glicemia, induzindo a estimulação da insulina dependente de glicose, enquanto suprimindo a secreção de glucagon. Tal ação dependente de glicose é o fundamento da sua importância, porque quando os níveis de glicose plasmática estão na faixa normal de jejum, o GLP-1 não estimula mais a insulina, não levando à hipoglicemia. O GLP-1 restaura a sensibilidade das células beta pancreáticas à glicose, possivelmente aumentando a expressão de GLUT-2 e da glicocinase. O GLP-1 também é capaz de inibir a apoptose das células beta pancreáticas, além de estimular a sua proliferação e diferenciação. Além disso, o GLP-1 também é capaz de inibir a secreção gástrica e a motilidade gastrointestinal, o que retarda a absorção dos hidratos de carbono, efeito que contribui, de certa maneira, para a saciedade.
Os GLP-1 parecem alterar a atribuição de saliência de incentivo à comida, e não simplesmente “desligar a dopamina”. No sistema de recompensa podemos separar, de forma simplificada, o prazer efetivamente experimentado da motivação para obter o estímulo. Aprende-se que determinado estímulo prevê uma recompensa. O cérebro não está apenas a representar “isto sabe bem”. Está a produzir algo mais próximo de isto é importante, vai buscá-lo. É a chamada saliência de incentivo. A comida deixa de ser apenas uma experiência agradável e passa a ser um estímulo motivacional poderoso. Os receptores GLP-1R encontram-se em circuitos que comunicam com os receptores que diminuem a resposta motivacional a determinados alimentos, particularmente alimentos altamente palatáveis.
O comportamento alimentar resulta da interação entre o hipotálamo, que determina a necessidade energética, e o sistema límbico/mesolímbico, que tem a ver com recompensa e motivação. Que por sua vez comunica com o córtex pré-frontal que toma a decisão e controlo. Os GLP-1 parecem alterar vários destes componentes simultaneamente. Consequentemente, a pessoa pode continuar a ter capacidade de escolher, mas a escolha torna-se menos difícil. É uma diferença fundamental.
O cérebro não funciona simplesmente através de um sistema racional que calcula calorias ingeridas − calorias necessárias = decisão. Existe uma competição entre o sistema homeostático e o sistema motivacional (aquele alimento é extremamente recompensador). Quando o segundo sistema é muito forte, saber que não devemos comer não elimina o impulso de comer. Os GLP-1 parecem diminuir a força desse segundo sistema. A comida é uma recompensa biologicamente necessária, enquanto drogas de abuso exploram artificialmente sistemas de recompensa. Os GLP-1 não parecem simplesmente fazer o cérebro “sentir menos fome”; fazem com que comer deixe de ser tão importante. E isso é uma diferença enorme. A fome é um estado fisiológico. O craving é uma força motivacional. O prazer é uma experiência hedónica. O hábito é um comportamento aprendido. E a dopamina participa sobretudo na transformação de certos estímulos em algo que o cérebro considera relevante para a motivação. Os GLP-1 parecem conseguir interferir nessa transformação.
Agora entra Dennett e muda completamente a pergunta. Dennett provavelmente resistiria à ideia de que existe, algures no cérebro, um pequeno “eu” que recebe toda esta informação e finalmente diz: “Decidi comer.” Essa seria a velha imagem do teatro cartesiano. Não existe necessariamente um palco central onde todos os processos cerebrais chegam e onde um homúnculo toma a decisão. Em vez disso: múltiplos processos distribuídos → competição → modificação mútua → comportamento → relato consciente. E aquilo a que chamamos: “eu decidi” é uma descrição válida ao nível pessoal, psicológico e social, mas não implica a existência de um centro executivo metafísico. Damásio poderia dizer: o organismo-cérebro, na sua integração corporal, produziu uma decisão que se torna parte da experiência consciente. Dennett diria algo próximo de: não precisamos de encontrar um decisor separado; a decisão é aquilo que emerge da atividade organizada desses múltiplos processos.
A semaglutida modifica várias entradas desse sistema. O organismo passa a enviar sinais de saciedade mais fortes. O tronco cerebral participa nessa sinalização. O hipotálamo recebe informação de disponibilidade energética. E os circuitos mesolímbicos tornam determinados estímulos alimentares menos motivacionais. A pessoa "decidiu" comer ou não comer, mas o conteúdo da decisão foi profundamente determinado por uma alteração farmacológica de processos que em grande parte precederam a decisão consciente.
Como fica o livre-arbítrio? O erro seria pensar: se uma causa inconsciente determinou a decisão, então não houve liberdade porque, nesse caso, todas as decisões humanas deixariam de ser livres. A questão não é pensar na decisão em termos de causalidade, mas saber que tipo de sistema somos nós na qualidade de um agente. Dennett tenderia a responder que um agente é precisamente um sistema capaz de representar possibilidades, antecipar consequências, aprender, modificar o comportamento e responder às razões. Nesse sentido, a causalidade cerebral não elimina a agência; é aquilo de que a agência é feita.
Há uma coisa que Damásio acrescenta e que Dennett não pode simplesmente dispensar: a experiência subjetiva. Como é que é para mim não desejar aquilo que anteriormente desejava? É estranho que continue a gostar do chocolate e já não sintir aquela urgência de o comer. Isto é fenomenologia. E é justamente aqui que o conceito de feeling de Damásio se torna poderoso: a alteração metabólica não é apenas uma alteração objetiva do organismo; pode tornar-se uma alteração do modo como o organismo se sente a si próprio. O “eu quero” pode ser uma interpretação consciente de uma dinâmica que começou muito antes de existir uma frase na mente. Se aceitarmos isto, o livre-arbítrio talvez não esteja localizado no instante em que dizemos “eu decidi”. Talvez esteja na capacidade global do organismo-cérebro para aprender; antecipar; representar alternativas; modificar os próprios estados; incorporar razões; prever consequências; e reorganizar o comportamento ao longo do tempo. Nesse sentido, um GLP-1 não rouba a agência ao indivíduo. Ele modifica uma das camadas causais que constituem essa agência. E isto aproxima-se muito da conceção compatibilista de Dennett: não precisamos de uma vontade sobrenatural independente das causas para que exista uma pessoa que age pelas suas razões. Da anatomia dos circuitos, passamos pela representação do corpo e dos sentimentos em Damásio, chegamos à arquitetura filosófica da agência em Dennett, e um fármaco como a semaglutida permite-nos agora observar empiricamente a interação entre essas camadas.
Semaglutida = GLP-1 Glucagon-like peptide-1 (peptídeo semelhante a glucagon 1) -- uma incretina derivada do produto da transcrição do gene de pro-glucagon. A maior fonte de GLP-1 do organismo são as células endócrinas do intestino (íleo). É uma hormona do trato gastrointestinal que depende dos nutrientes no íleo ou intestino delgado (hidratos de carbono, proteínas e lipídeos).
Os GLP-1 parecem alterar a atribuição de saliência de incentivo à comida, e não simplesmente “desligar a dopamina”. No sistema de recompensa podemos separar, de forma simplificada, o prazer efetivamente experimentado da motivação para obter o estímulo. Aprende-se que determinado estímulo prevê uma recompensa. O cérebro não está apenas a representar “isto sabe bem”. Está a produzir algo mais próximo de isto é importante, vai buscá-lo. É a chamada saliência de incentivo. A comida deixa de ser apenas uma experiência agradável e passa a ser um estímulo motivacional poderoso. Os receptores GLP-1R encontram-se em circuitos que comunicam com os receptores que diminuem a resposta motivacional a determinados alimentos, particularmente alimentos altamente palatáveis.
O comportamento alimentar resulta da interação entre o hipotálamo, que determina a necessidade energética, e o sistema límbico/mesolímbico, que tem a ver com recompensa e motivação. Que por sua vez comunica com o córtex pré-frontal que toma a decisão e controlo. Os GLP-1 parecem alterar vários destes componentes simultaneamente. Consequentemente, a pessoa pode continuar a ter capacidade de escolher, mas a escolha torna-se menos difícil. É uma diferença fundamental.
O cérebro não funciona simplesmente através de um sistema racional que calcula calorias ingeridas − calorias necessárias = decisão. Existe uma competição entre o sistema homeostático e o sistema motivacional (aquele alimento é extremamente recompensador). Quando o segundo sistema é muito forte, saber que não devemos comer não elimina o impulso de comer. Os GLP-1 parecem diminuir a força desse segundo sistema. A comida é uma recompensa biologicamente necessária, enquanto drogas de abuso exploram artificialmente sistemas de recompensa. Os GLP-1 não parecem simplesmente fazer o cérebro “sentir menos fome”; fazem com que comer deixe de ser tão importante. E isso é uma diferença enorme. A fome é um estado fisiológico. O craving é uma força motivacional. O prazer é uma experiência hedónica. O hábito é um comportamento aprendido. E a dopamina participa sobretudo na transformação de certos estímulos em algo que o cérebro considera relevante para a motivação. Os GLP-1 parecem conseguir interferir nessa transformação.








